AI技术在体外诊断产品中的应用及审评思考
人工智能（AI）是计算机科学领域的顶尖技术之一。伴随着神经网络、深度学习、图像识别等关键技术取得突破性进展，新一轮AI技术正逐渐从感知智能、计算智能向认知智能领域跨越。
近年来，医疗领域的数字化进程不断向纵深推进，AI技术正逐渐用于优化传统医疗技术。值得关注的是，AI技术在体外诊断产品中的应用已得到广泛研究，一些以基于深度学习的AI技术为原理的产品已经基本定型，部分已完成临床研究。
部分人工智能体外诊断产品概况
外周血细胞图像辅助识别软件
血细胞形态是血液病诊断分型的实验室检查基本指标之一。其中，白细胞计数及分类是血细胞形态分析的重要内容，对于疾病诊断非常重要。白细胞异常通常与疾病相关，如在炎性和感染性疾病（如病毒感染）的各种免疫刺激下，以及在肿瘤疾病（如白血病或淋巴瘤）的影响下，人体内可能会出现数量不等的形态异常的淋巴细胞。
临床上，血细胞形态的鉴别与计数是一项技术含量较高且耗时较长的工作。随着技术的进步，一些血液分析仪器能够较精确地对白细胞进行计数并分类。不过，若检测样本中存在异常白细胞，利用血液分析仪进行细胞分析时会出现计数异常的情况。此时就需要采用人工方法，通过对血液样本进行涂片再对白细胞进行分类及计数。
在临床检验过程中，针对血常规异常并需要进行复检的病例样本，以及临床上怀疑患有血液系统疾病的病例样本，在技术人员进行血涂片镜检的同时，基于AI技术的外周血细胞图像辅助识别软件的应用，将能有效提高技术人员对各类白细胞识别的准确度，从而提高其工作效率。
对于上述临床预期适用场景，北京一家科技公司开发了外周血细胞图像辅助识别软件。该软件采用AI深度学习技术，能够先对外周血细胞图像进行预处理，然后调用AI算法引擎，对图像进行分割、识别，最后输出分析结果。该产品可识别6种正常白细胞（中性杆状核粒细胞、中性分叶核粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞），以及3种异常细胞（异常白细胞、染色失败细胞、涂抹细胞）。临床研究显示，与未使用该软件的对照组相比，使用该软件的试验组在细胞识别准确度方面具有显著优势。
目前，该产品处于技术审评阶段，关于该产品临床试验过程与临床预期使用场景是否相符，以及产品临床试验入组病例是否涵盖临床常见的白细胞异常病例等问题，仍需要进一步确认。
宫颈细胞学图像计算机辅助分析软件
宫颈癌一直是威胁女性身体健康的一大“杀手”。近年来，随着宫颈癌致病因素、发病机制、诊断和治疗方法等相关研究的不断推进，人们已经普遍达成共识——HPV感染是宫颈癌的主要致病因素之一。也正因如此，宫颈癌在一定程度上是一种可预测、可预防的肿瘤。因此，寻找一种简单快速、结果可靠的宫颈癌筛查方法，对于早期发现癌前病变非常重要。
宫颈细胞学技术是一种受到广泛认可、接受度较高的宫颈癌筛查技术。其中，液基薄层细胞制片技术（TCT）是目前临床上使用较多的一种宫颈癌筛查技术，广泛应用于细胞学检查。然而，在实际应用过程中，临床医生发现该技术存在一些不足，如对于检查结果，一般为病理科医师进行判读，主观性较强，判读的准确度与医师经验密切相关；细胞学检查报告生成周期较长，患者在等待过程中可能会承担不必要的生理和心理压力。
随着数字病理学技术的发展，研究人员实现将宫颈液基细胞学制片扫描为宫颈液基细胞学数字病理图像。病理科医师借助基于AI技术的宫颈细胞学计算机辅助分析软件，对细胞学检查结果进行分析判读，有效避免常规检查中人为主观因素对检查结果的影响，从而提高判读的敏感度及准确度；同时，该类辅助分析软件的应用也有助于提高判读速度，避免患者忍受漫长等待，提高患者在就医过程的舒适度和满意度。
由南京一家公司自主开发的宫颈细胞学辅助分析系统，就是为适用上述临床应用场景而开发的产品，目前已进入技术审评环节。该产品采用深度卷积神经网络算法，能够对影像中细胞的细胞核部分进行分割，再利用细胞核位置选取得到细胞的小图像块，然后通过对细胞小图像块进行图像分类，实现对宫颈细胞学病理影像中异常细胞的计数和定位识别功能，最后通过决策算法，对细胞小图像块的分类结果进行分析，从而实现宫颈癌细胞学检查辅助诊断功能。
目前，关于是否需要对宫颈细胞学不同病变细胞种类（包括HSIL、LSIL等7种）的标记准确度进行统计分析，以及在软件辅助阅片模式下阅片医师对单独的软件判读结果如何更改等问题，仍需要进一步确认。
病理图像计算机辅助分析软件
病理图像AI分析与数字病理学的发展密切相关。近年来兴起的数字病理学，是指将计算机和网络技术应用于病理学领域，其核心技术包括全视野数字切片扫描与病理图像分析算法。
全视野数字切片扫描技术是一种将现代数字系统与传统光学放大装置相结合的技术，其通过全自动显微镜扫描采集高分辨数字图像，再应用计算机对得到的图像自动进行高精度、多视野拼接等处理，对病理图像的形状、大小和颜色等信息进行量化，从而得到数字切片。数字切片可用于图像检索、模式识别、计算机学习和深度学习，有助于为计算机辅助诊断系统(CAD)数学模型的建立奠定基础。需要注意的是，全视野数字切片扫描结果往往包含大量复杂、冗余的信息，研究者需要筛选信息，挖掘特征数据，才能根据特征提取的结果进一步作出病理诊断。
目前，病理图像分析算法主要包括支持向量机、AdaBoost和深度卷积神经网络等，用于完成特征提取、检测和分割、分类和分级任务等。
对于常规病理检测病例，疲劳阅片、主观差异性等因素往往会导致病理医师的诊断准确率降低，从而导致对病例误诊甚至误治。AI病理分析软件凭借其独特优势，有望在临床应用中有效解决上述问题。目前，我国尚无成熟的AI病理图像计算机分析系统。
2021年9月，美国食品药品管理局(FDA)授予Paige.AI公司的AI前列腺癌诊断系统（Paige Pr ostate）上市许可。该产品预期用途为基于全视野数字切片扫描技术，辅助病理医师检测前列腺活检切片图像中有较大可能存在癌症的重点区域，尤其是那些在初次检测中没有发现的目标区域，以便进一步评估。该产品临床研究结果显示，病理医师使用该产品后，诊断结果假阴性率减少了70%，假阳性率减少了24%。
产品审评要点
在基于AI技术的体外诊断产品的审评方面，应重点关注以下三方面。
临床预期用途
随着AI技术的发展及其在临床的广泛应用，在充分考虑产品临床应用的风险与受益的前提下，上述基于AI技术的体外诊断产品预期用途应均为辅助临床相关操作人员对检查结果进行判读，而该类产品的判定结果不应单独作为病例检查结果的判定依据。
临床试验评价指标
为了充分确认基于AI技术的体外诊断产品的预期用途，建议在临床试验中采用优效性设计或非劣效性设计。该类产品临床试验一般采用独立的专家组判读结果作为“金标准”，使用试验软件的研究者与不使用软件的研究者应同时将试验结果与“金标准”进行比对。
申请人应通过临床试验确认，与未使用软件相比，使用软件的试验组在结果判读的灵敏度、特异性、准确度等方面具有显著优势；或者能够确认，与未使用软件相比，使用软件的试验组在结果判读的灵敏度、特异性、准确性等方面非劣效，但是在判读时间或其他方面具有显著优势。
配合使用的试剂及仪器
体外诊断产品的应用离不开体外诊断试剂与配套仪器，如一个完整的病理学试验需要免疫组化试剂、病理切片扫描仪等。因此，在临床研究及应用过程中使用基于AI技术的体外诊断分析系统时，应充分考虑并准备与其配套使用的试剂及仪器，且未经验证的试剂及仪器不能与分析系统联合使用。
（摘自中国医药报）
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